天宝十四年（755年）十一月，安史之乱爆发，第二年六月，潼关失守，玄宗仓皇西逃。七月，太子李亨即位于灵武，是为肃宗。这时的杜甫已将家搬到鄜州（今陕西富县）羌村避难，他听说了肃宗即位，就在八月只身北上，投奔灵武，途中不幸为叛军俘虏，押至长安。同被俘的王维被严加看管，杜甫因为官小，没有被囚禁。尽管个人遭遇了不幸，但杜甫无时无刻不忧国忧民。
时值安史之乱，他时刻注视着时局的发展，在此期间写了两篇文章：《为华州郭使君进呈参观形势图状》和《乾元元年华州试进士策问五首》，为剿灭安史叛军献策，考虑如何减轻人民的负担。当讨伐叛军的劲旅——镇西北庭节度使李嗣业的兵马路过华州时，他写了《观安西兵过赴关中待命二首》的诗，表达了爱国的热情。
至德二载（757年）四月，郭子仪大军来到长安北方，杜甫冒险从城西金光门逃出长安穿过对峙的两军到凤翔投奔肃宗，五月十六日，被肃宗授为左拾遗，故世称“杜拾遗”。不料杜甫很快因营救房琯，触怒肃宗，被贬到华州，负责祭祀、礼乐、学校、选举、医筮、考课等事。
到华州后，杜甫心情十分苦闷和烦恼。他常游西溪畔的郑县亭子，以排忧遣闷。他在《题郑县亭子》《早秋苦热堆案相仍》《独立》和《瘦马行》等诗中，抒发了对仕途失意、世态炎凉、奸佞进谗的感叹和愤懑。疏救房琯这件事，杜甫经宰相张镐力救而得释放。但“帝自是不甚省录”，从此之后，肃宗对杜甫不再重用。这一年九月，长安收复。十一月杜甫回到长安，仍任左拾遗，虽忠于职守，但终因受房琯案牵连，于乾元元年（758年）六月被贬为华州司功参军。
乾元元年（758年）底，杜甫暂离华州，到洛阳、偃师探亲。第二年三月，唐军与安史叛军的邺城之战爆发，唐军大败。杜甫从洛阳返回华州的途中，见到战乱给百姓带来的无穷灾难和人民忍辱负重参军参战的爱国行为，感慨万千，便奋笔创作了不朽的史诗——“三吏”（《新安吏》《石壕吏》《潼关吏》）和“三别”（《新婚别》《垂老别》《无家别》），并在回华州后，将其修订脱稿。“满目悲生事，因人作远游。”
乾元二年（759年）夏天，华州及关中大旱，杜甫写下《夏日叹》和《夏夜叹》，忧时伤乱，咏叹国难民苦。这年立秋后，杜甫因对污浊的时政痛心疾首，而放弃了华州司功参军的职务，西去秦州。
杜甫在华州司功任内，共作诗三十多首。杜甫几经辗转，最后在严武等人的帮助下，在城西浣花溪畔，建成了一座草堂，世称“杜甫草堂”，也称“浣花草堂”。后被严武荐为节度，全家寄居在四川奉节县。
广德二年（764年）春，严武再镇蜀，杜甫才又回到草堂，此前漂泊在外将近两年。严武表荐杜甫为检校工部员外郎，做了严武的参谋，后人又称杜甫为杜工部。不久杜甫又辞了职。
这五、六年间，杜甫寄人篱下，生活依然很苦，他说：“厚禄故人书断绝，恒饥稚子色凄凉”（《狂夫》）“痴儿不知父子礼，叫怒索饭啼东门。”他用一些生活细节来表现自己生活的困苦，他说他的孩子那种还没有懂事的孩子不知道对父亲很尊重，不知夫子礼，饿了的时候不管是不是爸爸，是不是要遵循父子之礼，饿了就吵着要饭吃，在东门外号哭，到了秋风暴雨之中，杜甫的茅屋破败，饥儿老妻，彻夜难眠，他写了《茅屋为秋风所破歌》。
广德三年（765年）四月，严武去世，杜甫离开了草堂经嘉州、戎州、渝州、忠州、云安，于唐代宗大历元年（766年）到达夔州（奉节）。由于夔州都督柏茂林的照顾，杜甫得以在此暂住，为公家代管东屯公田一百顷，自己也租了一些公田，买了四十亩果园，雇了几个雇工，自己和家人也参加了一些劳动。
这一时期，杜甫创作达到了高潮，不到两年，作诗四百三十多首。这时期，其作品有《春夜喜雨》《茅屋为秋风所破歌》《蜀相》《闻官军收河南河北》《登高》《登岳阳楼》等大量名作。其中最为著名的诗句为：“安得广厦千万间，大庇天下寒士俱欢颜。”而《登高》中的：“无边落木萧萧下，不尽长江滚滚来”更是千古绝唱。
大历三年（768年），杜甫思乡心切，乘舟出峡，先到江陵，又转公安，年底又漂泊到湖南岳阳，这一段时间杜甫一直住在船上。由于生活困难，不但不能北归，还被迫更往南行。大历四年正月，由岳阳到潭州（长沙），又由潭州到衡州（衡阳），复折回潭州……